تغييرات صغيرة – لكنها ضرورية! كيف يتم التعرف على الببتيدات في المستقبلات

يكتشف الباحثون آليات جزيئية للتعرف على الإشارة لنظام الببتيد العصبي.

أُجريت دراسة في جامعة لايبزيغ بتاريخ 5 أيار/مايو لعام 2022

ملخص الدراسة

يتكون جسم الإنسان من تريليونات الخلايا التي تتواصل باستمرار مع بعضها البعض. ثمة دورٌ مركزي في عملية الاتصال هذه بواسطة بروتينات المستقبل على سطح الخلية. نظرًا لأنها غالبًا ما تكون أهدافًا للأدوية، فقد كانت موضع بحث مكثف. غالبًا ما تكون هناك عائلات كاملة من المستقبلات.

رسائل الإشارة وكذلك المستقبلات متشابهة جدًا مع بعضها البعض، لذلك ليس من الواضح كيف يتم تمييز الإشارات عن بعضها البعض على المستوى الجزيئي.

نجح العلماء في مشروع بحثي مشترك من مركز الأبحاث التعاونية 1423 في جامعة لايبزيغ ومعهد هانغتشو للدراسات المتقدمة والأكاديمية الصينية للعلوم في شنغهاي حاليًا في تحديد البنى عالية الدقة لثلاثة معقدات إشارات ذات صلة تحدث بشكل طبيعي في الجسم لعائلة مستقبلات الببتيد العصبي Y (NPY)، وبالتالي إلقاء الضوء على «الاختلافات الصغيرة ولكن الأساسية».

تتكون عائلة NPY من مجموعة مرتبطة بثلاث روابط ببتيدية: NPY وPP وPYY، والتي لها وظائف مختلفة في الجسم. تعمل مرسالًا محليًا في الأنسجة، خاصة في الدماغ، وعبر مجرى الدم. ترتبط بأربعة مستقبلات مختلفة

(Y1R, Y2R, Y4R, Y5R)

تحدث في مواقع مختلفة مشاركات مختلفة من الروابط الببتيدية والمستقبلات، حينما تبدأ NPY بالاقتران مع Y1R فذلك يشير إلى الجوع في الدماغ، فإن PP المرتبط بـY4R ينقل إشارة شبع قوية. تعد مستقبلات NPY ذات أهمية أيضًا لعلاجات السرطان الحديثة. عدد كبير من Y1R مميز لخلايا سرطان الثدي، ولهذا السبب يمكن استخدام متغيرات NPY التي ترتبط بشكل انتقائي فقط بهذا المستقبل لتوصيل الأدوية على وجه التحديد إلى هذه الخلايا. من ناحية أخرى، تحتوي أنسجة الثدي السليمة بشكل أساسي على مستقبلات Y2R. سيكون من المنطقي «تجاوز» هذا من أجل تجنب الأنسجة السليمة.

ولكي نتمكن من تطوير مواد نشطة مستهدفة، من المهم للغاية معرفة المخطط الجزيئي لهذه المعقدات والآليات التنظيمية الأساسية. بالإضافة إلى البنى الجزيئية التي تصورها البروفيسور تشيانغ تشاو من معهد هانغتشو للدراسات المتقدمة والبروفيسور بيلي وو من الأكاديمية الصينية للعلوم باستخدام الفحص المجهري الإلكتروني المبرد، أجرت البروفيسور أنيت بيك سيكنجر والدكتورة أنيت كايزر من جامعة لايبزيغ دراسات كيميائية حيوية ألقت مزيدًا من الضوء على الآليات المعقدة التي تربط الببتيدات بمستقبلاتها ودعمت نتائج الدراسات الهيكلية. كان من الممكن العثور على المناطق ذات الصلة في الببتيدات والمستقبلات في المعقد.

واستمرت المجموعات العاملة بإجراء أبحاثٍ مشتركة في هذا المجال منذ أكثر من عشر سنوات، وتستند هذه النتائج الجديدة إلى عمل أولي مكثف. وهذا يجعل هذا المنشور المشترك -الثالث الذي تصدره المجموعات العاملة- أكثر قيمةً. وذلك لأن نظام اختبار جديد أظهر أن الببتيدات تستخدم «مسارات إرساء» مختلفة وأن هذا يمكن أن يؤدي إلى إشارات مختلفة في الخلية. وتؤدي مرونة المعقدات وحركتها في بعض المجالات دورًا هامًا. توضح البروفيسور أنيت بيك سيكنجر: «يتم الاحتفاظ ببعض مرونة الببتيد والمستقبل حتى في حالة تشكيل رابطة. تُدرس حاليًا أسباب وعواقب ذلك في الدراسات الجارية في CRC 1423، وكذلك مسألة العوامل الأخرى التي تؤثر على التعرف بين الببتيدات والمستقبلات».

يعد التحقيق في عائلة مستقبلات NPY هذه بروابطها الداخلية بالإضافة إلى المركبات الأخرى ذات الصلة سريريًا أحد محاور مركز الأبحاث التعاوني 1423. هذا مشروعٌ بحثي ممول لأربع سنوات من قبل مؤسسة الأبحاث الألمانية (DFG)، إذ تشارك فيه أربع مؤسسات: جامعة لايبزيغ، وجامعة مارتن لوثر هالي فيتنبرغ، وشاريتي – جامعة برلين، ومركز ماكس ديلبروك للطب الجزيئي في برلين. يتعاون باحثون من هذه المؤسسات ذوي خلفيات في الكيمياء الحيوية والطب الحيوي وعلوم الحساب على أساس متعدد التخصصات لاكتساب فهم شامل لتأثيرات الديناميكيات الهيكلية على وظيفة GPCR.

سيتم أيضًا تقديم أحدث النتائج والنهج في أبحاث GPCR في 22 4GPCRnet، وهو مؤتمر دولي تشارك في تنظيمه CRC 1423.

سيعقد هذا الاجتماع رفيع المستوى حول شركة Leipzig University في Augustusplatz في الفترة من 26 إلى 29 أيلول/سبتمبر 2022.